Receptores sigma 1 en depresión y cognición
El receptor Sigma-1 (σ1) está relacionado con la patología del trastorno depresivo mayor (TDM), de acuerdo con estudios con modelos experimentales de depresión muestran que su disfunción se asocia con comportamientos depresivos y se ha demostrado que los agonistas del receptor sigma-1 muestran efectos antidepresivos, lo que convierte al receptor Sigma-1 en una nueva diana potencial para la terapia del TDM(1,2,3,4). El receptor Sigma-1 puede ser activado por múltiples ligandos exógenos, incluyendo fármacosantidepresivos y antipsicóticos, para luego translocarse del retículo endoplásmico a la membrana celular y la envoltura nuclear, donde interactúan con proteínas y canales iónicos que se afirma, están asociados con enfermedades neurológicas y psiquiátricas, incluyendo el trastorno depresivo mayor (1,2,3,4,5).
¿Dónde se encuentran los receptores sigma-1?
El receptor Sigma-1 se localiza en la membrana del retículo endoplásmico (RE), las membranas asociadas a mitocondrias (MAM) y la membrana plasmática, donde regulan importantes procesos celulares; algunas investigaciones sugieren que la N,N-dimetiltriptamina (DMT), los esteroides neuroactivos como la progesterona y las N-alquilaminas, como los esfingolípidos endógenos, pueden ser los ligandos endógenos de estos receptores.(1,2,3,5)
En el sistema nervioso central los receptores sigma-1 se expresan principalmente en el hipocampo, hipotálamo, mesencéfalo, bulbo olfatorio, lóbulo prefrontal, corteza parietaly cerebelo (1,2,3).
Los receptores sigma-1 se encuentran en neuronas y células gliales (astrocitos, oligodendrocitos y ependimitos).(1,2)
Sin embargo, también se pueden encontrar en el hígado, el riñón, los pulmones, los músculos, la vejiga urinaria, así como en los tejidos endocrinos, inmunológicos y reproductivos. (2)
Efectos de la activación de receptores sigma-1 a nivel neuronal
El receptor sigma-1 está implicado en diferenciación celular, neuroplasticidad, neuroprotección y funcionamiento cognitivo del cerebro. (1,2,3)
La activación de los sigma-1 resulta en el traslado de calcio del retículo endoplásmico hacia las mitocondrias y un aumento de la producción de ATP, lo que favorece la integridad mitocondrial dañada en condiciones de estrés celular, regula la disfunción respiratoria mitocondrial y reduce el aumento aberrante de especies reactivas de oxígeno y la apoptosis, promoviendo así la supervivencia celular (efecto neuroprotector). (1,2)
A nivel neuronal, la activación del receptor sigma-1 aumenta la expresión y liberación de BDNF (factor neurotrópico derivado del cerebro) en el hipocampo, que estimula la neurogénesis y neuroplasticidad. Este hallazgo es relevante teniendo en cuenta que en pacientes con depresión mayor los niveles de BDNF se encuentran reducidos. En modelos animales se ha observado que la estimulación específica del receptor Sigma-1 disminuye la activación del astrocito y la microglía y aumenta el BDNF, con atenuación significativa de los comportamientos depresivos. (1,2,3)
El receptor Sigma-1 está involucrado en la regulación del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato), y los agonistas del receptor Sigma-1 pueden mejorar la actividad de este receptor en muchas regiones encefálicas, lo que puede estar relacionado con la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria.(1,2)
Los receptores sigma 1, al traslocarse a la membrana celular, pueden modular la función de los receptores 5HT1A, lo que puede contribuir a la acción antidepresiva de fármacos con actividad agonista sobre los sigma 1.(1)
Actividad de los fármacos antidepresivos sobre receptor sigma-1
La afinidad de diversos fármacos antidepresivos se ha evaluado experimentalmente demostrándose que la fluvoxamina muestra más alta afinidad que otros antidepresivos y una alta selectividad por el receptor Sigma-1 (Tabla 1).(4,8,9)
Tabla 1. Afinidad de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos por los receptore sigma 1 y sigma 2.
Un valor de Ki más alto indica mayor afinidad por el receptor. Entre los antidepresivos evaluados, la fluvoxamina mostró la mayor afinidad por el receptor sigma-1 .
El cociente K1 Sigma 2/Sigma 1 indica la selectividad frente a los receptor sigma; los valores más altos indican mayor selectividad por el receptor sigma 1 que por el receptor sigma 2. La fluvoxamina fue el antidepresivo más selectivo por receptor sigma 1.
La actividad de la fluvoxamina es agonista, mientras que la sertralina muestra efectos antagónicos sobre estos receptores.(2,8,9)
Implicaciones clínicas
Los aspectos cognitivos (aprendizaje, memoria, atención, planeación, toma de decisiones, inicio de tareas y su monitorización, procesamiento psicomotor) se encuentran comprometidoss por la depresión y el tratamiento antidepresivo puede no mejorarlos o incluso empeorarlos.(4,10,11)
Debido a las funciones que se han demostrado para los receptores sigma 1, los fármacos antidepresivos que muestran actividad agonista sobre estos receptores pueden ofrecer algunas ventajas en el manejo del trastorno depresivo mayor.(1,2,3,4,10)
Referencias
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Disfunsion sexual con ISRS
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Cefalea en pacientes con migraña
14% a 26% de pacientes de migraña experimentan 3 o más episodios de cefalea en el mes.
El aumento del número de días con cefalea incrementa la carga económica, el compromiso en calidad de vida, genera más costos en la atención en salud y reduce la productividad laboral.
El estudio cameo demostró, que la carga de migraña y su impacto en la vida del paciente aumenta sustancialmente en pacientes con 4 o más episodios de cefalea al mes, generando afectaciones en el trabajo, la escuela, finanzas, familia y ocio.
Compromiso en la productividad laboral
En el 2021 la Sociedad Americana de Migraña recomienda la terapia preventiva farmacológica debería ser considerada por pacientes con 4 o más días de migraña por mes, o en los pacientes con dos o más episodios de migraña al mes relacionadas con discapacidad a pesar del uso de medicación.
Indicaciones
Pacientes con episodios de migraña deben ser considerado para un tratamiento preventivo si presenta alguna de estas situaciones:
- Ataques significativos que interfieren en la rutina diaria del paciente a pesar de uso de tratamiento.
- Crisis frecuentes.
- Tratamiento con 10 o más días con opioides y combinación de analgésicos y triptanes.
- 15 o más días del mes de tratamiento con acetaminofén.
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Fluvoxamina
Referencias
1.Ian Hindmarch and Kenji Hashimoto. Cognition and depression: the effects of fluvoxamine, a sigma-1 receptor agonist, reconsidered. Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2010; 25: 193-200.
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3. Monteio AL. Llorca G. Izauierdo JA. Rico-Villademoros F. Incidence of sexual dvsfunction associated with antidepressant atents: a prospective multicenter studv of 1022 outpatients. Spanish Workine Group for the Studv of Psvchotropic-Related
Sexual Dvsfunction. J Clin Psvchiatrv. 2001:62 Suppl 3:10-21.
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Ventajas de la Fluvoxamina: Un ISRS con mecanismo de acción triple
Ventajas de la Fluvoxamina: Un Inhibidor Selectivo de la Serotonina que ofrece ventajas en los pacientes con depresión, ansiedad y Insomnio.
Referencias
1.Stahl SM. Selectivity of SSRls: individualising patient care through rational treatment choices. Int J Psychiatry Clin Pract. 2004;8(suppl 1):3-10.
2. Kam PCA and Chang GWM. Selective serotonin reuptake inhibitors – Pharmacology and clinical implications in anaesthesia and critical care medicine. Anaethesia.1997;52:982-988.
3. Hindmarch | and Hashimoto K. Cognition and depression: the effects of fluvoxamine, a sigma-1 receptor agonist, reconsidered. Hum Psychopharmacol. 2010;25(3):193-200.
4. Hashimoto K, Fujita Y, lyo M. Phencyclidine-Induced Cognitive Deficits in Mice are Improved by Subsequent Subchronic Administration of Fluvoxamine: Role of Sigma-1 Receptors. Neuropsychopharmacology.
2007;32(3):514-521.
5. Bobrov A, Krasnoslobodtseva L and Mutnykh E. Effects of Fluvoxamine on Cognitive Function in Outpatients with Depression in Remission: Results of an Open-Label Pilot Study. J Psychiatry. 2017;20:5
6. Hartter S, Wang X, Weigmann H, et al. Differential Effects of Fluvoxamine and Other Antidepressants on the Biotransformation of Melatonin. J Clin Psychopharmacol. 2001;21(2):167-174.
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8. Serretti A and Chiesa A. Treatment-Emergent Sexual Dysfunction Related to Antidepressants: A Meta-Analysis. J Clin Psychopharmacol. 2009;29(3):259-266.
9. Buchberger R and Wagner W. Fluvoxamine: safety profile in extensive post-marketing surveillance. Pharmacopsychiatry. 2002;35(3):101-108.
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Nota
La adherencia, un factor determinante en la eficacia del tratamiento farmacológico
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Fig 1. Curva simulada de concentración plasmática-tiempo en el estado estacionario de un fármaco antiepiléptico deliberación inmediata y de liberación prolongada administrado una vez al día durante 2 días. Adaptado de Cloyd JC,comunicación personal. 1
