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Nota

Efecto antihipertensivo y cardioprotector superior de clortalidona en comparación con hidroclorotiazida.

Cardiovascular

Los diuréticos son los fármacos más utilizados para el tratamiento de la hipertensión,
ya sea solos o en combinación con otros fármacos antihipertensivos.
La hidroclorotiazida (HCTZ) y la clortalidona (CTD) son los más utilizados, y fueron
recomendados para el tratamiento de la hipertensión arterial como terapia de primera
línea para su tratamiento.

Conclusión:

  • Clortalidona es 2 veces más potente que la hidroclorotiazida.
  • Tiene una duración de acción más prolongada.
  • Su efecto antihipertensivo es superior.
  • Brinda efectos cardio protectores superiores vs hidroclorotiazida.
  • Los efectos pleiotrópicos adicionales de la clortalidona y su mayor eficacia antihipertensiva pueden explicar su mayor efecto protector frente a la HCTZ.
  • Por lo anterior, clortalidona debe ser el diurético preferido para el tratamiento de la hipertensión, especialmente en los de alto riesgo, administrado solo o en combinación con otros antihipertensivos.

Referencias

1.Chrysant SG, Chrysant GS. Superior antihypertensive and cardioprotective effects of chlorthalidone compared with hydrochlorothiazide. Drugs Today (Barc). 2021;57(4):291-301.
doi:10.1358/dot.2021.57.4.3266245

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Nota

Para reducir el riesgo cardiovascular residual de su paciente con dislipidemia mixta se requiere un manejo integral de los lípidos

Cardiovascular

Otros parámetros lipídicos modificables explican que persista un Riesgo Cardiovascular Residual APOB Y No HDL.

Se debe tener en cuenta la triada aterogénica, el colesterol no HDL, apo B y la inflamación vascular para reducir el riesgo cardiovascular residual.1,2

Estudio PURE: En la población colombiana de 35 a 70 años, el 87,7% de la muestra tenía al menos un tipo de anomalía lipídica. El C-No HDL alto fue la alteración más prevalente (75,3%), seguida por C-HDL bajo (57,1%), hipertrigliceridemia (49,7%) e hipercolesterolemia total (48,5%).3

Referencias

1. Evidence for changing lipid management strategy to focus on non-high density lipoprotein cholesterol. Xin Su1†, Yi Kong2† and Daoquan Peng1* Su et al. Lipids in Health and Disease (2019) 18:134. https://-
doi.org/10.1186/s12944-019-1080-x.
2. Bestehorn, K., Smolka, W., Pittrow, D., Schulte, H., & Assmann, G. (2010). Atherogenic dyslipidemia as evidenced by the lipid triad: prevalence and associated risk in statin-treated patients in ambulatory care.
Current medical research and opinion, 26(12), 2833-2839.
3. Camacho PA, Otero J, Pérez M, Arcos E, García H, Narvaez C, Molina DI, Sanchez G, Duran M, Cure C, Sotomayor A, Rico Á, Cotes F, Rangarajan S, Yusuf S, Cohen DD, González-Gómez S, Clausen C, Lopez-Jaramillo P. The spectrum of the dyslipidemia in Colombia: The PURE study. Int J Cardiol. 2019 Jun 1;284:111-117.

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Nota

Guía ESC 2020 para el diagnóstico y manejo de la fibrilación auricular

Cardiovascular

Indicación de tratamiento a largo plazo para el control del ritmo cardíaco.

Indicación de tratamiento a largo plazo para el control del ritmo cardíaco (lla)

Evalúe e instaure tratamiento de factores y comorbilidades IECA, BRA-II, ARM y estatinas para pacientes con factores de riesgo, HVI o disfunción de VI.

Referencias

1. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, Boriani G, Castella M, Dan GA, Dilaveris PE, Fauchier L, Filippatos G, Kalman JM, La Meir M,
Lane DA, Lebeau JP, Lettino M, Lip GYH, Pinto FJ, Thomas GN, Valgimigli M, Van Gelder IC, Van Putte BP, Watkins CL; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for
the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021 Feb 1;42(5):373-4

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Nota

Los trastornos de humor en el embarazo 2

Salud Femenina

Los trastornos de humor en el embarazo

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Cambiar ansiedad por calma

Salud Femenina

La ansiedad se caracteriza por ser una sensación de preocupación y estrés excesiva y persistente; ¿sabía que entre el 4% y el 38% de las mujeres que durante su ciclo menstrual tienen dificultad para controlar sus emociones, presentan ansiedad? Le proporcionamos una guía práctica para que ayude a sus pacientes a cambiar ansiedad por calma.

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Cistitis bacteriana: Una aproximación al diagnóstico y tratamiento 

Salud Femenina

La Cistitis bacteriana se refiere a una infección aguda de la vejiga.1 

SÍNTOMAS  SÍGNOS CLÍNICOS  
• Disuria • Frecuencia • Urgencia • Polaquiuria • Tenesmo Vesical • Dolor suprapúbico • Hematuria macroscópica (menos común) • Dolor suprapúbico • Fiebre (muy frecuente – sospecha pielonefritis) 

La presencia de disuria y polaquiuria puede predecir el diagnóstico de cistitis en más del 90%.2 

Referencias

1. Brown PD. Ciprofloxacin for the management of urinary tract infection. Women´s Health (Lond). 2006 Jul;2(4):509-16. doi:10.2217/17455057.2.4.509. PMID: 19803958. 2: 2012 Mar 15;366(11):1028-37, JAMA. 2002;287(20):2

2. N Engl J Med. 2012 Mar 15;366(11):1028-37, JAMA. 2002;287(20):2701–2710. doi:10.1001/jama.287.20.270

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EFICACIA CLÍNICA Y SEGURIDAD A LARGO PLAZO EN EL TRATAMIENTO DE LA ENDOMETRIOSIS  

Salud Femenina

El dienogest es una progestina de cuarta generación aprobada para el tratamiento de la endometriosis. 1-4  

El objetivo principal del tratamiento de la endometriosis es el manejo de los síntomas, dado que estos afectan la calidad de vida de las mujeres (Figura 1).3, 4  

Las progestinas se encuentran en la primera línea para el tratamiento del dolor asociado a la endometriosis.4, 6-8 

Figura 1. Síntomas de la endometriosis 3  

  • Dolor Pélvico crónico
  • Dismenorrea  
  • Dispareunia 
  • Disquecia 
  • Disuria  
  • Fatiga  
  • Infertilidad 

Lo síntomas asociados a la endometriosis afectan de forma negativa la calidad de vida de las mujeres.3, 5  

El tratamiento a largo plazo de la endometriosis debe equilibrar la eficacia clínica con la seguridad. 

Desde el año 2009 el dienogest de 2 mg fue aprobado por la Unión Europea para el tratamiento de la endometriosis.4 

La eficacia y seguridad de dienogest 2 mg ha sido evaluada en 13 estudios clínicos a largo plazo con la inclusión de 2.031 mujeres tratadas (Figura 2). 4 

13 estudios clínicos a largo plazo 

                                                                                                                                                                   Duración entre 1 y 5 años  

2.031 mujeres tratadas 

Figura 2. Estudios clínicos de dienogest hasta el año 2018 para el tratamiento a largo plazo de la endometriosis 4  

Hasta el año 2018, se contabilizaban 13 estudios clínicos de dienogest para el tratamiento a largo plazo de la endometriosis. 

El promedio de duración del seguimiento en estos estudios era de 21 meses, con un rango desde 12 a 60 meses (5 años).4  

Los estudios han demostrado que dienogest 2 mg es altamente eficaz para reducir: 4, 9-12 

 • El dolor crónico 

 • La dismenorrea 

 • La dispareunia asociada a la endometriosis 

 De igual forma, la administración a largo plazo de dienogest 2 mg mejora la calidad de vida de las pacientes.13 

El tratamiento durante dos años con dienogest 2 mg demostró disminuir de forma progresiva el dolor crónico asociado a la endometriosis (Figura 3). 11 

Figura 3. Cambios en los puntajes de dolor medidos con la EVA (escala visual análoga) en pacientes con endometriosis y dolor crónico11  

Escala visual análoga 

De igual forma, dienogest 2 mg (#7030A0), disminuye la dismenorrea logrando una reducción progresiva de la misma en 50,3%, 74,5%, 87,2%, 94,6% y 95,5% a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses de tratamiento, respectivamente. (Figura 4) 

Un control similar se logra para la dispareunia, llegando a una reducción de 74,4% a los 2 años (Figura 4). 11  

Figura 4. Reducción de dismenorrea y dispareunia con dienogest 2 mg entre el 3er mes y el mes 24 de tratamiento 11  

DIENOMET CONTROL EN MENOR TIEMPO DE LOS SÍNTOMAS2,4 

Dienomet. Dienogest tabletas por 2 mg – 28 tabletas. Indicaciones: Tratamiento de la endometriosis Contenido: cada tableta contiene dienogest 2 mg. Excipientes c.s. Contraindicaciones y advertencias: antecedentes de tromboflebitis de las venas profundas y trastornos trombo-embólicos, arteriopatía de las coronarias o enfermedad cerebrovascular, carcinoma mamario conocido o sospechado, neoplasia estrógeno-dependiente conocida o sospechada, hemorragia vaginal anormal sin diagnosticar. Embarazo conocido o sospechado, perturbación de la función hepática, antecedentes de ictericia idiopática del embarazo, síndrome de dubin-jhonson, trastorno del metabolismo de la grasa, antecedentes de herpes del embarazo, diabetes y otoesclerosis con empeoramiento durante el embarazo. Dosis: según prescripción médica. Vía de administración: oral. Venta bajo fórmula médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. Almacénese a no más de 30°C. Registro sanitario INVIMA 2022M-0012966-R2. Elaborado por Lafrancol S.A.S  Cali – Colombia. 

Referencias

Referencias: 1. Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos. Dienomet. Resumen de características de producto (RCP) en medicamentos. [en línea]. Disponible en: www.invima.gov.co Consultado: 17 02 2021. 2. Foster RH. Dienogest. Drugs 1998: 56: 825-33. 3. Zondervan KT, Becker CH, Missmer SA. Endometriosis. N Engl J Med 2020; 382: 1244-56. 4. Murjy A, Biberoğlu K, Leng J, et al. Use of dienogest in endometriosis: a narrative literature review and expert commentary. Curr Med Res Opin 2020; 36: 895-907. 5. Della Corte L, Di Filippo C, Gabrielli O, et al. The Burden of Endometriosis on Women’s Lifespan: A Narrative Overview on Quality of Life and Psychosocial Wellbeing. Int J Environ Res Public Health 2020; 17(13):4683. 6. National Institute for Health and Care Excellence. Endometriosis: diagnosis and management. [en línea]. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/ng73/resources/endometriosis-diagnosis-and-management-pdf-1837632548293 Consultado: 17 02 2021. 7. Amstrong C. ACOG Updates Guideline on Diagnosis and Treatment of Endometriosis. Am Fam Phys J 2011: 83; 84-5. 8. Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C, et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod 2014; 29: 400-12. 9. Andres MP, Alves L, Chada E, Podgaec S. Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review. Arch Gynecol Obstet 2015; 292: 523-29. 10. Heinemann K, Imthurn B, Marions L, et al. Safety of Dienogest and Other Hormonal Treatments for Endometriosis in Real-World Clinical Practice (VIPOS): A Large Noninterventional Study. Adv Ther 2020; 37: 2528-37. 11. Römer T. Long-term treatment of endometriosis with dienogest: retrospective analysis of ecacy and safety in clinical practice. Arch Gynecol Obstet 2018; 298: 747-53. 12. Techatraisak K, Hestiantoro A, Ruey S, et al. Eectiveness of dienogest in improving quality of life in Asian women with endometriosis (ENVISIOeN): interim results from a prospective cohort study under real-life clinical practice. BMC Womens Healt 2019; 19(1):68. 13. Caruso S, Iraci M, Cianci S, et al. Eects of long-term treatment with Dienogest on the quality of life and sexual function of women aected by endometriosis-associated pelvic pain. J Pain Res 2019; 12: 2371-78.

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Líneas de Expresión

Dermatología

Son aquellas arrugas que se producen por contracción repetida de los músculos de la cara.

¿Por qué aparecen las líneas de expresión?

La formación de estas se debe a una falta de colágeno y elastina en la piel.

El colágeno y la elastina crean la estructura de soporte de la piel otorgándole firmeza y elasticidad. Cuando estas fibras se desintegran, la piel comienza a perder tonicidad y elasticidad. Cuando esto sucede, aparecen las arrugas y lineas de expresión. En la mayoría de los casos las exposición a los rayon nocivos UV es la principal causa de envejecimiento prematuro responsable de la aparición de las líneas de expresión, las arrugas y textura aspera en la piel.

Identificando las líneas de expresión

Arrugas en la frente:

Aparecen entre las cejas y la base del cabello horizontalmente. Debido al paso de los años, la piel pierde elasticidad y los músculos elevadores se acortan haciendo que los pliegues de la frente se vuelvan permanentes.

Arrugas del Entrecejo:

Es la arruga vertical que aparece entre las cejas al fruncir el ceño, la mayoría de las veces de manera inconsciente. Al igual que todas las arrugas de expresión surge de la combinación de dos factores, la contracción del músculo y la pérdida de elasticidad de la piel.

Arrugas en el contorno de ojos:

La zona del contorno de los ojos es extremadamente frágil y sensible, la más delicada del rostro ya que se trata del área con menor cantidad de glándulas sebáceas, colágeno y elastina. Las llamadas “patas de gallo” son unas arrugas muy finas y horizontales que que aparecen a ambos lados de los ojos y se producen por diversos factores como el paso de los años, la exposición solar prolongada, la contaminación, el tabaco o el consumo de alcohol.

Recomendaciones

Lamentablemente, el colágeno y la elastina van desapareciendo a medida que envejecemos. sin esta fuerte estructura de soporte, la piel se vuelve menos firme y pierde su elasticidad, lo que puede provocar la aparición de las líneas de expresión y las arrugas. No existe una forma de evitar que la piel envejezca, pero si te daremos recomendaciones para lograr que este efecto se retrace.

Protegerse del sol:

Diariamente aplica protector solar recomendado por tu dermatólogo para que tu piel esté protegida de los rayos del sol.

Hidrata y protege siempre la piel de tu rostro:

Utiliza una crema hidratante con un alto factor de protección solar. Además de hidratar, preservará tu piel de los rayos nocivos del sol.

Aplica productos específicos:

Usa a diario un contorno de ojos antiarrugas. Especialmente recomendables son aquellos que contienen ácido hialurónico en su formulación ya que estimula la producción de colágeno. Elige una crema adecuada para tu tipo de piel.

Come alimentos saludables:

Introduce en tu dieta alimentos antioxidantes que evitan la formación de los radicales libres.

Referencias

1. https://www.mejorconsalud.com/5-remedios-para-atenuar-las-lineas-de-expresion/

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Todo lo que debe saber sobre la isotretinoina y el acné

Acné Dermatología

Se cree que la isotretinoína mejora el acné al reducir el tamaño y la producción de sebo de las glándulas sebáceas, normalizar la queratinización folicular, inhibir el crecimiento de Cutibacterium acnés (anteriormente llamado Propionibacterium acnes) a través de un cambio en el medio folicular y al reducir la inflamación.

El principal metabolito de la isotretinoína es el ácido 13-cis-4-oxo-retinoico; sin embargo, existen varios otros metabolitos. Isotretinoína y 4-oxoisotretinoína alcanzan concentraciones de estado estacionario dentro de los 10 días posteriores a una dosis de 40 mg dos veces al día. Después de suspender el tratamiento, los niveles de isotretinoína y ácido 13- cis-4-oxo-retinoico disminuyen, con semividas de eliminación terminal promedio de aproximadamente 19 y 29 horas, respectivamente. En pacientes tratados con isotretinoína en dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día, la isotretinoína y sus metabolitos vuelven a las concentraciones endógenas dentro de las 2 semanas posteriores a la suspensión de la isotretinoína.

La isotretinoína oral actúa como un potente inhibidor de la actividad de las glándulas sebáceas a través de muchas vías y también tiene propiedades antiinflamatorias e inmunorreguladoras, mediante la regulación a la baja de las células TLR 2: receptor tipo Toll y 4 y Th: linfocitos T helper

Los medicamentos contra el acné, incluida la isotretinoína, estimulan la expresión del gen p53. Se considera el conductor clave entre las vías de señalización activadas y reducidas, como la apoptosis y la lipogénesis.

 Se reconoce que la isotretinoína oral promueve la apoptosis de las células de las glándulas sebáceas reduciendo la producción de sebo, ya que regula al alza la expresión de las proteínas nucleares FoxO1 y FoxO3.

El acné es una enfermedad crónica, inflamatoria e inmunomediada de la unidad pilosebácea, altamente prevalente. El tratamiento temprano, efectivo y seguro es la clave para la resolución de la enfermedad.

La isotretinoína oral es el único tratamiento para la curación o remisión prolongada del acné moderado y severo, previniendo el impacto psicosocial y las cicatrices. Inhibe la actividad de las glándulas sebáceas y tiene propiedades antiinflamatorias e inmunorreguladoras.

Referencias

1. Fallah H, Rademaker M. Isotretinoin in the management of acne vulgaris: practical prescribing. Int J Dermatol. 2021 Apr;60(4):451-460. doi: 10.1111/ijd.15089. Epub 2020 Aug 29. PMID: 32860434.
2. Bagatin E, Costa CS. The use of isotretinoin for acne – an update on optimal dosing, surveillance, and adverse effects. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020 Aug;13(8):885-897. doi: 10.1080/17512433.2020.1796637.2. Teng Y, Fan Y, Ma J, Lu W, Liu N, Chen Y, Pan W, Tao X. The PI3K/Akt Pathway: Emerging Roles in Skin Homeostasis and a Group of Non-Malignant Skin Disorders. Cells. 2021 May 17;10(5):1219. doi:10.3390/cells10051219.

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Tratamiento seguro y efectivo del acné severo con la dapsona

Dermatología

En diferentes estudios como los llevados a cabo por Wakabayashi et al.,1 y el de Pickert A y Raimer S2 se encontró que la dapsona en gel al 5% es un tratamiento eficaz y seguro para el manejo del acné severo. Pickert A y Raimer S desarrollaron un estudio doble ciego, aleatorizado, en grupos paralelos, que evaluó la eficacia de la dapsona en gel al 5%. El estudio contó con 111 personas de ambos sexos entre los 12 y 81 años, y tuvo una duración de 12 meses. El medicamento se aplicó dos veces al día en la zona afectada en una dosis de 1,35 g.

Tratamiento en adolescentes:

En el subgrupo de población adolescente (12 a 15 años de edad) se demostró una reducción en todas las lesiones de acné durante el cuarto y sexto mes de terapia. Los factores de seguridad y tolerabilidad fueron similares a los del grupo de adultos.

Los resultados fueron positivos, pues a los 12 meses de completar el tratamiento se evidenció una reducción del 49% en las lesiones de acné inflamatorias y no inflamatorias. A la vez, la investigación demostró que desde el primer mes se registraron avances notables en el mejoramiento de las lesiones inflamatorias, que continuaron durante los siguientes tres a seis meses.

 Se concluyó que la aplicación de la dapsona al 5% en gel dos veces al día es efectiva para el tratamiento del acné severo, obteniendo resultados desde el primer mes de aplicación y mejoras notables entre los dos o tres meses de tratamiento.
La investigación demostró que los pacientes a quienes se administró la dapsona en gel al 5% presentaron menos efectos adversos que quienes recibieron el medicamento por vía oral. Tan solo el 13% de los pacientes reportó efectos adversos no graves, como resequedad (2,9%) y sarpullido (2,5%) moderados. Los pacientes no registraron eventos adversos graves. Los resultados de seguridad fueron similares tanto en la población adulta como en la adolescente.

Mecanismo de acción de la dapsona en gel al 5%:

Los estudios demuestran que la dapsona cuenta con una acción antimicrobiana similar a la de las sulfonamidas, que se da por medio de la inhibición de la síntesis bacteriana del ácido dihidrofólico, generando reacciones en contra de la bacteria asociada al acné P. acnes. Hasta el momento no existen estudios sobre el funcionamiento del componente antimicrobiano de la dapsona como agente antiacné.
A la vez, la dapsona también actúa como un agente antiinflamatorio. Aunque aún no se ha entendido el mecanismo de acción exacto de este fármaco como antiinflamatorio, algunos estudios han demostrado que la dapsona inhibe la actividad de neutrófilos y de eosinófilos, suprime la producción de ácido hipocloroso y la actividad de los neutrófilos e inhibe la transducción de señales inducidas por atracción química.
Aunque se cuenta con esta información sobre los mecanismos de acción de la dapsona, no se sabe con exactitud si este medicamento actúa como un antibiótico en contra de la bacteria P. acnés, como un antiinflamatorio ante las lesiones, o como una combinación de ambos mecanismos.’ Sin embargo, estudios como el de Jerry Tan afirman que la eficacia de la dapsona se debe a la combinación de los dos mecanismos de acción: antibiótico y antiinflamatorio.

Eficacia de la dapsona frente a otros antibióticos:

Según el estudio de Pickert y Raimer, la bacteria asociada al acné P.acnes ha presentado, en los últimos años, una resistencia a los antibióticos eritromicina y clinadamicina debido al extenso uso tópico de estos dos agentes. Lo anterior ha generado dificultades a la hora de tratar los problemas del acné. La dapsona tópica se presenta como una nueva alternativa a los tratamientos actuales para el acné.

Beneficios farmacocinéticos de la dapsona:

Tras una investigación que recopiló tres estudios sobre la famacocinética de la dapsona en gel al 5% se encontraron los siguientes beneficios:

  • Menor concentración plasmática en comparación con la dapsona por vía oral. El primer estudio de la investigación comparó la concentración plasmática de la dapsona tópica con la formulación por vía oral. Para el estudio se cotejó el área bajo la curva (ABC) de 24 horas del medicamento en gel al 5% con el ABC al infinito de este mismo via oral, durante 14 días. Los resultados encontraron que la dapsona tópica cuenta con una concentración plasmática 126 veces menor que la dapsona via oral. El ABC24 del medicamento tópico fue de 417,5 ng/h/ml, mientras que el ABC de la formulación para vía oral fue de 52,64 ng/h/ml. Lo anterior se registra como un buen dato si se tiene en cuenta los graves efectos adversos de la dapsona en altas concentraciones plasmáticas, tales como la metahemoglobinemia, la hemólisis y la agranulocitosis.
  • Estabilidad de la dapsona en las terapias concomitantes. Otro de los estudios analizó el comportamiento farmacocinético de la dapsona cuando se utiliza junto con el trimetoprima/sulfametoxazol. Para esta prueba se analizó cada medicamento individualmente: la dapsona por tres semanas y el trimetoprima/sulfametoxazol por ocho días. Luego de esto, durante una semana se administró a los sujetos del estudio los dos medicamentos simultáneamente. El estudio encontró que la dapsona no ejerció ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas del trimetoprima/sulfametoxazol, mientras que este último medicamento sí ejerció un efecto sobre la dapsona al duplicar su ABC (figura 1). Sin embargo, el incremento del área bajo la curva no alcanzó a tener altas concentraciones, por tanto, su buen perfil de seguridad no se vio afectado.

Conclusiones

Según los estudios, la dapsona tópica es eficaz en el tratamiento de acné leve y severo con nódulo quístico en todo tipo de lesiones y se comprobó que su uso proporciona una mayor reducción en lesiones de tipo inflamatorio gracias a sus propiedades

Referencias

1. Data IQVIA antiacné topicos de marca maya 2024.
2. Wakabayashi M, Fujii N, Fujimoto N, Tanaka T. Utilidad de la dapsona para el tratamiento de casos severo s de acné en asiáticos. Jpn J Dermatol B. 2013; 502-503.
3. Zoe D. Draelos et.al. Two randomized studies demonstrate the efficacy and safety of dapsone gel, 5% for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2007; 3 (56): 439.e1 – 439.e10.